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泰国第三代试管婴儿技术,FISH丶ACGH、NGS不是一回事

类别:不孕不育 日期:2019-10-22
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泰国第三代试管婴儿技术,FISH丶ACGH、NGS不是一回事

很多人“认为,第三代试管婴儿“就是可以选男胚、女胚,试管成功率会高于第二代,泰国试管婴儿“医院“绝大多数都是采用的“第三代,但第三代试管婴儿“技术又分FISH丶ACGH丶NGS技术,想必很多人“就不知道其中究竟了“。

第三代试管婴儿“(PGD/PGS)检测流程

什么是第三代试管婴儿“?

第三代试管婴儿“技术其实是叫做「胚胎移植前遗传学筛查或诊断」,医生经常会简写成「PGD」。

做 PGD 时,要在移植之前检查每一个胚胎的“染色体,看是否有遗传学疾病(可以简单理解为先天疾病),有问题的“胚胎就不用了“,没有异常的“胚胎就移植到子宫。

简单地说,第三代试管婴儿“技术主要适用于有染色体疾病的“夫妻和一些特殊情况,比如说:

适应人“群

  • 1有 3 次或 3 次以上自然流产经历的“不孕症夫妻;
  • 2有 2 次或 2 次以上辅助生殖手段失败经历的“夫妻;
  • 3性连锁遗传病患者,或相关基因的“携带者,比如血友病、假性肥大性肌营养不良症、红绿色盲等;
  • 4部分单基因遗传病患者,比如染色体平衡异位、特纳氏综合症、地中海贫血、马凡氏综合征、QT 综合征等。
第三代试管婴儿“技术 - FISH

PGS-FISH临床应用于1990年,主要用于临床上的“胚胎染色体检查,但这项技术只能筛查5对染色体,在技术上不够完善,对于有其他染色体异常或有遗传病的“患者则没有办法真正解决问题。

但是FISH技术目前存在的“问题,在于无法一次性检测所有染色体,一般每个卵裂球细胞只能标记5条染色体,约需5个多小时。最多只能用三轮FISH检测13条染色体来,而且随着核变性次数的“增多,探针的“杂交效率也降低。因此,在对胚胎进行非整倍体筛查的“PGS中无法同时筛查全套23条染色体,不能做到真正意义的“核型分析。有报道应用FISH技术至少有约20%的“非整倍体漏诊。

目前,仍然有很多泰国试管婴儿“医院“在延用FISH技术,用以胚胎性别筛查来满足顾客生男生女的“生育需求,FISH技术对胚胎师要求原没有NGS高,因此也是目前泰国试管婴儿“医院“主流的“应用技术,而对外宣称采用的“第三代试管婴儿“技术,对具体的“遗传病筛查却含糊其辞。

第三代试管婴儿“技术 - ACGH

PGD-ACGH,即囊胚移植前基因检测,相对于FISH技术其检测数据更精准,其检测范围扩大到23对染色体,从而提高试管婴儿“的“成功率。

比较基因组杂交技术(comparativegenomehybridization,CGH)曾经是唯一能在单细胞水平提供整套染色体遗传信息的“方法。其原理是将检测DNA和参照DNA用不同荧光色标记,然后逆向竞争杂交,通过双色荧光强度比分析,可检测全基因组DNA的“缺失和增加,从而对全套染色体进行遗传学分析。近年来,随着芯片CGH技术的“发展,筛查的“时间缩短至48h内。单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymophisms,SNP)芯片的“原理与CGH芯片不同。SNP芯片筛查中通过与父母SNP位点的“对比,可以判断胚胎染色体的“单倍型,而荧光强度也可用于判断染色体的“数目。SNP芯片目前价格昂贵。

第三代试管婴儿“技术 - NGS:高通量测序+软件自动化分析

PGS通过采用高通量测序技术(Next generation sequencing, NGS),对单细胞全基因组扩增产物进行测序,得到数以万计的“reads(碱基序列),再与人“类基因组参考序列比对,可将reads定位到基因组上,而后通过选取一定长度的“窗口,可对窗口内的“reads进行计数,从而作为该窗口的“信号值(数字信号),该信号会随着测序深度的“增加和窗口的“增大而趋于稳定,这些拥有稳定信号值的“窗口就是用来判定染色体异常的“基础。对于一个二倍体的“区域(或整条染色体),如信号值是正常值的“1.5倍,则可判定为重复(或三倍体),如为正常值的“0.5倍,则可判定为缺失(或单倍体)。

检测特点

第三代试管技术PGS-NGS检测特点

  • 1准确:高通量测序技术,全面检测23对染色体非整倍体、4Mb以上微重复/微缺失,基于>30000例的“胚胎数据库,准确率>99.9%;
  • 2高效:采用具有自主知识产权的“E&S?生物信息学分析软件,检测效率高;
  • 34M以上染色体微缺失/微重复
  • 4>全面:可进行胚胎嵌合分析和线粒体拷贝数分析,作为胚胎筛选的“重要指标,有助于选择更适合的“胚胎。

检测范围

第三代试管技术PGS-NGS检测范围

  • 1全面覆盖23对染色体
  • 2染色体非整倍体数目和结构异常
  • 34M以上染色体微缺失/微重复
  • 4>30%嵌合体
  • 4>线粒体拷贝数分析

胚胎嵌合分析的“重要性

最大限度降低流产率和后代异常几率

胚胎嵌合定义:

胚胎含有两种及两种以上不同核型的“细胞系的“胚胎,称嵌合胚胎。例如:胚胎中含有一部分二倍体,含有一部分三倍体,这是嵌合胚胎。

胚胎嵌合的“可能原因:

  • 1体外培养的“条件,胚胎发育速度快,染色体高度不稳定,易发生染色体重组
  • 2胚胎自我选择(倾向于将异常的“细胞推向外滋养层)

不同时期的“嵌合比率:

参考文献:Vanneste et al. nature medicine,2009; Antonio Capalbo et al, Human Reproduction, 2013

胚胎嵌合的“危害:嵌合胚胎容易造成染色体异常、发生自然流产或有先天缺陷患儿“出

胚胎嵌合的“危害:

  • 1染色体异常;
  • 2自然流产;
  • 3先天缺陷患儿“出生;

在无健康胚胎挑选移植时,优先挑选嵌合比例低的“胚胎,能够最大限度降低流产率和后代异常几率。

线粒体拷贝数分析的“重要性

作为胚胎筛选的“重要参考指标

2014年Dagan Wells等对运用高通量测序技术进行PGS检测时得到的“线粒体基因组信息做过分析,发现NGS的“方法能够筛查基因组和线粒体上的“特异突变;而且线粒体DNA含量提高与染色体非整倍性相关(p<0.05),可作为线粒体和染色体错分离之间的“关联;线粒体拷贝信息是染色体异常或基因异常的“筛选重要指标。

通过分析目前国际上的“两种假设:

第一,线粒体水平升高会导致新陈代谢水平异常的“提高,研究表明这将会引起胚胎发育能力降低,叫做“沉默胚胎”假说(Quiet Embryo);

第二,线粒体增加可能是一种补偿机制,暗示有细胞器缺陷,或是线粒体突变。我们对进行PGS的“胚胎同样进行了“分析,发现了“和Dagan Wells相似的“结果。

正常的“胚胎样本和异常胚胎样本之间线粒体比例有极显著差异,染色体异常胚胎其线粒体比例高于染色体正常胚胎,可作为染色体异常筛选重要指标。

关于第三代试管婴儿“相关答疑

什么是胚胎植入前遗传学筛查(PGS)?

胚胎植入前遗传学筛查(preimplantation genetic screening, PGS),指在进行IVF(In-vitro Fertilization)助孕时,在体外受精胚胎植入着床之前,对早期胚胎进行染色体异常(染色体数目和结构异常)的“检测,从而挑选正常的“胚胎植入子宫,以期获得正常的“妊娠。

染色体异常的“发生率

根据《中国出生缺陷防治报告(2012)》表示,我国出生缺陷率高达5.6%,育龄妇女不孕不育率约为10~15%,而且自然妊娠胚胎约15~20%发生自然流产,2~8%的“夫妇发生复发性流产。这些大多是由染色体异常导致。

染色体异常发生率与年龄有着密切关系

开展PGS检测的“意义

试管婴儿“技术给不孕不育夫妇们带来了“希望,但对于一些高龄的“、不明原因流产及反复不孕的“患者,即使通过试管婴儿“的“手段,其胚胎植入妊娠率仍然不高,这样的“患者中胚胎异常(如有遗传疾病,非整倍体胚胎)的“发生率高达50%。所以,利用PGS技术选择健康胚胎对于这些患者来说就显得尤为重要。

开展PGS的“优势:

  • 1提高临床妊娠率及活产率
  • 2降低早期流产风险
  • 3减少遗传缺陷患儿“的“出生
  • 4提高单胎妊娠率

PGS检测能提高妊娠率

参考文献:

  • 1Zhihong Yang, Jiaen Liu, et al. Selection of single blastocysts for fresh transfer via standard morphology assessment alone and with array CGH for good prognosis IVF patients: results from a randomized pilot study. Mol Cytogenet. 2012, 5:24.
  • 2Brooke Hodes-Wertz, et al. Idiopathic recurrent miscarriage is caused mostly by aneuploid embryos. Fertil Steril. 2012, 98:675–80.
Tips:

科学研究发现,要想成功妊娠,健康胚胎很关键。而通过试管婴儿“方法获得的“胚胎有40-60%存在染色体异常,且随着孕妇年龄越大,胚胎染色体异常的“风险越高。染色体异常是导致妊娠失败和自然流产的“主要原因。因此,健康的“胚胎是试管婴儿“成功的“第一步,所以植入前遗传学筛查(PDS)技术开始越来越受到重视。

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